Năm 3048, lãnh chúa Daigo thương tích nặng nề đã đồng ý một thỏa thuận với bốn mươi tám con quỷ để cứu vãn vùng đất đang gặp nguy. Đổi lại, chúng yêu cầu bốn mươi tám bộ phận cơ thể của đứa con trai chưa ra đời của ông. Khi đứa trẻ ra đời, mẹ anh đã đặt anh trong một chiếc giỏ dưới dòng sông để cứu mạng sống cho con. Từ đó, cậu bé sống sót trở thành Hyakkimaru, kẻ giết quỷ, hành trình của cậu là cuộc chiến giành lại các bộ phận cơ thể đã mất. Trong hành trình này, Hyakkimaru gặp gỡ Dororo, một nữ trộm do Daigo nuôi dưỡng. Cả hai kết bạn và cùng nhau vượt qua thử thách trên con đường đầy hiểm nguy.
