Blue Gender diễn ra vào những năm 2030, khi Trái Đất bị tấn công bởi các sinh vật côn trùng ngoài hành tinh mang tên Blue, sở hữu tế bào B tiến hóa, chuyên giết hại và thu hoạch con người làm thực phẩm. Phần lớn nhân loại còn sống sót đã rời bỏ Trái Đất để định cư trên Trái Đất Thứ Hai, một trạm vũ trụ khổng lồ quay quanh hành tinh. Câu chuyện xoay quanh mối quan hệ giữa Yuji, người mang tế bào B, và Marlene, một lính chiến từ Trái Đất Thứ Hai, khi họ cùng nhau trở lại Trái Đất và tham gia vào các chiến dịch quân sự chống lại Blue.
